В последующем формируется облитерирующая холангиопатия с деструкцией билиарного дерева, чаще в области ворот печени.
Иммунная составляющая патогенеза: CD14-положительные макрофаги запускают каскад иммунологических реакций → лейкоцитарные антигены вокруг желчных протоков → цитотоксическая лимфоцитарная атака → воспаление эпителия протоков → выработка ростового фактора → транскрипция коллагена I типа → перидуктальный фиброз.

Следствие обструкции: желчь не поступает в кишечник → нарушение переваривания жиров и всасывания жирорастворимых витаминов; ахоличный стул.
Рефлюкс желчи в интрапечёночную систему → воспаление, фиброз, цирроз.

При отсутствии лечения терминальная стадия болезни печени развивается, как правило, к 2 годам жизни.

• УЗИ: симптом треугольного рубца > 3 мм, отсутствие сократительного ответа желчного пузыря
• биопсия печени: пролиферация желчных протоков, желчные пробки, портальный отёк стромы
• золотой стандарт – интраоперационная холангиография: контраст не заполняет внутрипечёночное билиарное дерево и не поступает в кишечник

Практические критерии (UpToDate) → сразу оперативная холангиография без биопсии

• возраст ≥ 2 мес
• отсутствие ЖП на УЗИ + ГГТ > 200 Ед/л
• ахоличный стул

📎Оценка прямого / конъюгированного билирубина для выявления младенцев с билиарной атрезией

Аномальное панкреатикобилиарное соединение (у ~90% пациентов) → рефлюкс панкреатического содержимого в общий желчный проток → хроническое воспаление → кистозные изменения.

Полное иссечение кисты + гепатикоеюноанастомоз по Ру – метод выбора при большинстве типов, за исключением:

• тип III – эндоскопическая сфинктеротомия
• типы IVa и V при обширном внутрипечёночном поражении – трансплантация печени

Мутации гена JAG1 (98% пациентов), реже NOTCH2 (2%)
Врождённая гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков затрудняет отток желчи → накопление компонентов желчи. Распространённость ~1:30 000.

Классические критерии (≥3 из 5):

• хронический холестаз (гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков)
• врождённые пороки сердца (чаще стеноз лёгочной артерии)
• аномалии позвонков (бабочковидная деформация)
• аномалии глаз (задний эмбриотоксон)
• характерные черты лица: широкий лоб, глубоко посаженные глаза, выступающий подбородок

_____
КР РФ

Холестаз в периоде новорождённости → после 4–6 мес желтуха уменьшается, нарастает кожный зуд (ведущий симптом)

• печень: недостаточность желчных протоков, конъюгированная гипербилирубинемия, хронический холестаз, портальная гипертензия, цирроз (до 100%)
• сердце: стеноз/гипоплазия лёгочной артерии, тетрада Фалло (90–97%)
• сосуды: внутримозговые кровоизлияния, системные сосудистые аномалии, болезнь Мойя-Мойя (15–30%)
• почки: дисплазия почек, почечный тубулярный ацидоз (39%)
• кости: гемивертебра, позвонки в виде бабочки (33–93%)
• глаза: задний эмбриотоксон (78–89%)

_____
Subramaniam P, Knisely A, Portmann B, et al. Diagnosis of Alagille syndrome – 25 years of experience at King's College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011

Зуд: эмоленты, стрижка ногтей, тёплый душ, антигистаминные (при инсомнии)

Первая линия:

• УДХК 10–30 мг/кг/сут в 2 приёма – эффект непостоянный
• Дифенгидрамин 5 мг/кг/сут в 3-4 приёма (max 50 мг/доза) – действует преимущественно через седацию
• Гидроксизин 2 мг/кг/сут в 3-4 приёма (max 25 мг/доза) – действует преимущественно через седацию
• Рифампицин (>4 мес) 4-10 мг/кг/сут в 2 приёма (max 600 мг/сут); побочные эффекты: окрашивание биологических жидкостей в красный цвет, тошнота, индукция CYP3A4, редко гепатотоксичность

Вторая линия:

• Налтрексон 0,25–0,5 мг/кг/сут однократно (max 50 мг) – ограниченные педиатрические данные; не применять у пациентов, принимающих опиоиды – провоцирует синдром отмены; может повышать трансаминазы
• Сертралин 1-4 мг/кг/сут (max 100 мг/сут) – не применять при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени
• Холестирамин 240 мг/кг/сут в 3 приёма (max 8 г/сут) – не принимать одновременно с другими препаратами – снижает их всасывание; не эффективен при отсутствии желчетока
• Колесевелам – ограниченные педиатрические данные
• Аторвастатин (дети 10-17 лет) 10 мг/сут – ограниченные данные

Третья линия (при синдроме Алажиля и ПСВХ) – у новорождённых не апробированы:

• Мараликсибат (≥3 мес): 190 мкг/кг/сут 7 дней (max 14,25 мг/сут), затем 380 мкг/кг/сут (max 30 мг/сут)
• Одевиксибат (≥12 мес): 120 мкг/кг/сут однократно

Побочные эффекты IBAT-ингибиторов:

• ЖКТ-симптомы
• нарушение всасывания жирорастворимых витаминов
• повышение трансаминаз
• редко – декомпенсация

____
UpToDate. Pruritus associated with cholestasis; Kamath BM. JPGN, 2010; Gonzales E. Lancet, 2021

Манифестация в неонатальном периоде или первые 3 месяца.

• желтуха, непостоянная ахолия стула, ранний выраженный зуд
• ПСВХ-1: диарея, панкреатит
• ПСВХ-2: риск гепатоцеллюлярной карциномы в раннем детском возрасте
• ПСВХ-4: неврологические и респираторные нарушения

Промежуточные продукты синтеза накапливаются в гепатоцитах → токсическое действие. Отсутствие желчных кислот в кишечнике → нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

Дебют в периоде новорождённости.

• желтуха, гепатомегалия, тёмная моча, непостоянная ахолия
• диссоциация: низкий ГГТ и холестерин при значительном подъёме АЛТ и АСТ
• нарушение синтетической функции: снижение альбумина, ПТИ, повышение МНО
• задержка физического развития, геморрагический синдром

• вирусы (ЦМВ, краснуха, ВПГ, Коксаки, ВГВ, ВГС)
• бактерии (листерии, микобактерии туберкулёза, трепонема)
• простейшие (токсоплазма)

Специфическая воспалительная реакция на инфицирование микроорганизмами, тропными к гепатоцитам.

Этиотропная терапия основного инфекционного заболевания.

Материнские антитела против антигенов печени плода транспортируются через плаценту → внутриутробное повреждение печени → снижение гепсидина → нарушение обмена железа → отложение железа в печени, сердце, слюнных железах, эндокринных органах.

Мутации гена CFTR → дисфункция CFTR на апикальной поверхности билиарного эпителия → нарушение секреции хлора и бикарбоната → густые секреты → билиарная обструкция.
Холестаз возникает у ~6% новорождённых с муковисцидозом; особый риск – дети с мекониевым илеусом.

Мутации гена SERPINA1 → неправильный фолдинг белка А1АТ в эндоплазматическом ретикулуме → невозможность секреции из гепатоцита → внутриклеточное накопление → аутофагия, повреждение митохондрий, гепатоцеллюлярное поражение.

• у большинства новорождённых с ZZ-фенотипом изменения ферментов печени спонтанно разрешаются в течение нескольких месяцев
• к 18 годам большинство пациентов здоровы
• у 3% развивается тяжёлое прогрессирующее заболевание

Специфической терапии не разработано.
У большинства пациентов холестаз разрешается спонтанно в течение нескольких месяцев.

• при неонатальном холестазе – общее ведение холестаза (нутритивная поддержка, жирорастворимые витамины)
• мониторинг функции печени каждые 6–12 месяцев
• при тяжёлом прогрессирующем поражении – трансплантация печени