Отдельные заболевания
Билиарная атрезия
Этиология не установлена.
Четыре ведущие гипотезы:
Nelson's Pediatrics, глава 404
Четыре ведущие гипотезы:
- генетическая предрасположенность
- пренатальное/постнатальное повреждение желчных протоков вирусами, токсинами или сосудистыми нарушениями
- повышенная чувствительность желчных протоков к повреждению вследствие дефектов гликокаликса на апикальной поверхности холангиоцитов/нарушения внутриклеточной продукции глутатиона
- аберрантный иммунный ответ
Nelson's Pediatrics, глава 404
В результате формируется облитерирующая холангиопатия с деструкцией билиарного дерева, чаще в области ворот печени.
Иммунная составляющая патогенеза: CD14-положительные макрофаги запускают каскад иммунологических реакций → лейкоцитарные антигены вокруг желчных протоков → цитотоксическая лимфоцитарная атака → воспаление эпителия протоков → выработка ростового фактора → транскрипция коллагена I типа → перидуктальный фиброз.
Следствие обструкции: желчь не поступает в кишечник → нарушение переваривания жиров и всасывания жирорастворимых витаминов; ахоличный стул.
Рефлюкс желчи в интрапечёночную систему → воспаление, фиброз, цирроз.
При отсутствии лечения терминальная стадия болезни печени развивается, как правило, к 2 годам жизни.
Иммунная составляющая патогенеза: CD14-положительные макрофаги запускают каскад иммунологических реакций → лейкоцитарные антигены вокруг желчных протоков → цитотоксическая лимфоцитарная атака → воспаление эпителия протоков → выработка ростового фактора → транскрипция коллагена I типа → перидуктальный фиброз.
Следствие обструкции: желчь не поступает в кишечник → нарушение переваривания жиров и всасывания жирорастворимых витаминов; ахоличный стул.
Рефлюкс желчи в интрапечёночную систему → воспаление, фиброз, цирроз.
При отсутствии лечения терминальная стадия болезни печени развивается, как правило, к 2 годам жизни.
- доношенные с нормальными антропометрическими показателями
- желтуха на 2-3 сутки; у 2/3 – «светлый промежуток» на 1-2-й неделе
- постоянная ахолия стула – наиболее ранний признак
- нарастающая гепатомегалия с уплотнением консистенции за первые 2 месяца
- к 1 месяцу возможен геморрагический синдром (дефицит витамина K)
- без лечения к 5-6 месяцам – портальная гипертензия
- УЗИ: симптом треугольного рубца > 3 мм, отсутствие сократительного ответа желчного пузыря
- биопсия печени: пролиферация желчных протоков, желчные пробки, портальный отёк стромы
- золотой стандарт – интраоперационная холангиография: контраст не заполняет внутрипечёночное билиарное дерево и не поступает в кишечник
- возраст ≥ 2 мес
- отсутствие ЖП на УЗИ + ГГТ > 200 Ед/л
- ахоличный стул
📎Оценка прямого / конъюгированного билирубина для выявления младенцев с билиарной атрезией
Гепатопортоэнтеростомия по Касаи:
Haber BA. Recent advances in biliary atresia: prospects for novel therapies. Expert Opin Investig Drugs, 2008
Показания к трансплантации печени:
Barshes NR. Liver Transpl, 2005
- желчные протоки иссекаются, а тощая кишка анастомозируется с печенью
- дистальный отдел двенадцатиперстной кишки анастомозируется с ветвью тощей кишки, формируя Y-образную петлю по Ру
- в срок до ≤ 30 дней достоверно лучший прогноз, крайний срок – до 60 дней
Лечение после операции Касаи | Комментарий |
УДХК 15–30 мг/кг/сут Суспензия 250 мг/5 мл (Урсофокус, Эксхол (по инструкции с 1 мес; до 1 мес – off label) Протехолин, Урсофальк (нет в аптеках РФ) | Стабилизирует мембраны, снижает образование свободных радикалов, защищает митохондрии от повреждений |
Нутритивная поддержка | Недостаточное питание – серьёзная клиническая проблема и одно из наиболее распространённых показаний к трансплантации печени |
Потребность в белке 3–4 г/кг/сут | Масса тела не всегда отражает состояние питания из-за асцита или гепатоспленомегалии. Дополнительно контролировать окружность средней части плеча и толщину кожной складки трицепса |
Установка гастростомы – не рекомендуется | У многих пациентов развивается портальная гипертензия с варикозным расширением вен желудка и риском варикоза вокруг места установки |
Жирорастворимые витамины | |
Профилактика холангита | Холангит – распространённое осложнение после успешной операции Касаи. Большинство врачей назначают профилактические антибиотики минимум на 1 год (триметоприм/сульфаметоксазол, неомицин) |
Лечение портальной гипертензии | Хроническое воспаление приводит к прогрессирующему билиарному циррозу |
Глюкокортикоиды – рутинно не показаны | Клинические данные не подтверждают целесообразность их применения при БА |
Показания к трансплантации печени:
- общий билирубин > 100 мкмоль/л через 3 мес после операции Касаи
- рефрактерная задержка роста
- осложнения портальной гипертензии: повторные кровотечения из ВРВП, рефрактерный асцит, гепатопульмональный синдром
- некупируемый зуд, рефрактерная коагулопатия
- рецидивирующий холангит с потребностью в установке центрального венозного катетера
- гепатоцеллюлярная карцинома без внепеченочного поражения (крайне редко)
Barshes NR. Liver Transpl, 2005
Холедохальные мальформации
Врождённые дилатации билиарного дерева
Аномальное панкреатикобилиарное соединение (у ~90% пациентов) → рефлюкс панкреатического содержимого в общий желчный проток → хроническое воспаление → кистозные изменения.
- в периоде новорождённости: холестаз, обесцвеченный стул
- при инфекционных осложнениях (холангит): повышение температуры, ухудшение состояния
- долгосрочно: холангит, панкреатит, портальная гипертензия, риск билиарных злокачественных опухолей
- УЗИ: полостное образование в проекции общего желчного протока
- магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ): уточнение типа по классификации Тодани*
- при необходимости уточнения неясной этиологии – эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ)
Полное иссечение кисты + гепатикоеюноанастомоз по Ру – метод выбора при большинстве типов, за исключением:
- тип III – эндоскопическая сфинктеротомия
- типы IVa и V при обширном внутрипечёночном поражении – трансплантация печени
Синдром Алажиля
Аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание
Мутации гена JAG1 (98% пациентов), реже NOTCH2 (2%)
Врождённая гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков затрудняет отток желчи → накопление компонентов желчи. Распространённость ~1:30 000.
Врождённая гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков затрудняет отток желчи → накопление компонентов желчи. Распространённость ~1:30 000.
Классические критерии (≥3 из 5):
КР РФ
Холестаз в периоде новорождённости → после 4–6 мес желтуха уменьшается, нарастает кожный зуд (ведущий симптом)
По системам органов:
Subramaniam P, Knisely A, Portmann B, et al. Diagnosis of Alagille syndrome – 25 years of experience at King's College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011
- хронический холестаз (гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков)
- врождённые пороки сердца (чаще стеноз лёгочной артерии)
- аномалии позвонков (бабочковидная деформация)
- аномалии глаз (задний эмбриотоксон)
- характерные черты лица: широкий лоб, глубоко посаженные глаза, выступающий подбородок
КР РФ
Холестаз в периоде новорождённости → после 4–6 мес желтуха уменьшается, нарастает кожный зуд (ведущий симптом)
По системам органов:
- печень: недостаточность желчных протоков, конъюгированная гипербилирубинемия, хронический холестаз, портальная гипертензия, цирроз (до 100%)
- сердце: стеноз/гипоплазия лёгочной артерии, тетрада Фалло (90–97%)
- сосуды: внутримозговые кровоизлияния, системные сосудистые аномалии, болезнь Мойя-Мойя (15–30%)
- почки: дисплазия почек, почечный тубулярный ацидоз (39%)
- кости: гемивертебра, позвонки в виде бабочки (33–93%)
- глаза: задний эмбриотоксон (78–89%)
Subramaniam P, Knisely A, Portmann B, et al. Diagnosis of Alagille syndrome – 25 years of experience at King's College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011
- биопсия печени: гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков (соотношение желчный проток/печёночная артерия <0,5); может отсутствовать в периоде новорождённости
- осмотр офтальмолога: задний эмбриотоксон (78–89%)
- ЭхоКГ: пороки сердца
- рентгенография позвоночника: бабочковидные позвонки
- генетическое тестирование: JAG1, NOTCH2
Зуд: эмоленты, стрижка ногтей, тёплый душ, антигистаминные с. седативным эффектом (при инсомнии)
Первая линия:
UpToDate. Pruritus associated with cholestasis; Kamath BM. JPGN, 2010; Gonzales E. Lancet, 2021
Первая линия:
- УДХК 10–30 мг/кг/сут в 2 приёма – эффект непостоянный. Не превышать дозировку, это может усилить зуд!
- Дифенгидрамин 5 мг/кг/сут в 3-4 приёма (max 50 мг/доза) – действует преимущественно через седацию
- Гидроксизин 2 мг/кг/сут в 3-4 приёма (max 25 мг/доза) – действует преимущественно через седацию
- Рифампицин (>4 мес) 4-10 мг/кг/сут в 2 приёма (max 600 мг/сут); побочные эффекты: окрашивание биологических жидкостей в красный цвет, тошнота, индукция CYP3A4, редко гепатотоксичность
- Налтрексон 0,25–0,5 мг/кг/сут однократно (max 50 мг) – ограниченные педиатрические данные; не применять у пациентов, принимающих опиоиды – провоцирует синдром отмены; может повышать трансаминазы
- Сертралин 1-4 мг/кг/сут (max100 мг/сут) – не применять при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени
- Холестирамин 240 мг/кг/сут в 3 приёма (max 8 г/сут) – не принимать одновременно с другими препаратами – снижает их всасывание; не эффективен при отсутствии желчетока
- Колесевелам – ограниченные педиатрические данные; снижает всасывание других препаратов
- Аторвастатин (дети 10-17 лет) 10 мг/сут – ограниченные данные по применению у детей
- Мараликсибат (≥3 мес): 190 мкг/кг/сут 7 дней (max14,25 мг/сут), затем 380 мкг/кг/сут (max 30 мг/сут)
- Одевиксибат (≥12 мес): 120 мкг/кг/сут однократно
- ЖКТ-симптомы
- нарушение всасывания жирорастворимых витаминов
- повышение трансаминаз
- редко – декомпенсация
UpToDate. Pruritus associated with cholestasis; Kamath BM. JPGN, 2010; Gonzales E. Lancet, 2021
Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз (ПСВХ)
Группа аутосомно-рецессивных заболеваний.
- нарушение транспорта желчных кислот и/или других компонентов желчи через канальцевую мембрану гепатоцита
- выделяют до 12 типов; наиболее изучены типы 1-6
- ключевое для дифф. диагноза: все типы ПСВХ, кроме 3-го, имеют низкий или нормальный ГГТ; ПСВХ-3 (дефицит MDR3) – высокий ГГТ
Манифестация в неонатальном периоде или первые 3 месяца.
- желтуха, непостоянная ахолия стула, ранний выраженный зуд
- ПСВХ-1: диарея, панкреатит
- ПСВХ-2: риск гепатоцеллюлярной карциномы в раннем детском возрасте
- ПСВХ-4: неврологические и респираторные нарушения
- ГГТ: низкий (ПСВХ 1,2,4,5,6) или высокий (ПСВХ-3)
- желчные кислоты в крови: очень высокие
- молекулярно-генетическое исследование: ATP8B1 (ПСВХ-1), ABCB11 (ПСВХ-2), ABCB4 (ПСВХ-3), TJP2 (ПСВХ-4), NR1H4 (ПСВХ-5), MYO5B (ПСВХ-6)
- УДХК: при ПСВХ-3 нормализация ферментов у 77% (зависит от типа мутации)
- при других типах – поддерживающая терапия; при необходимости – трансплантация печени
- при ПСВХ-2: риск рецидива BSEP-дефицита в трансплантированной печени (антитела реципиента)
Нарушения синтеза желчных кислот
Дефицит фермента, участвующего в синтезе первичных желчных кислот
Промежуточные продукты синтеза накапливаются в гепатоцитах → токсическое действие. Отсутствие желчных кислот в кишечнике → нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.
Дебют в периоде новорождённости.
- желтуха, гепатомегалия, тёмная моча, непостоянная ахолия
- диссоциация: низкий ГГТ и холестерин при значительном подъёме АЛТ и АСТ
- нарушение синтетической функции: снижение альбумина, ПТИ, повышение МНО
- задержка физического развития, геморрагический синдром
- желчные кислоты в крови: низкие (в отличие от ПСВХ)
- органические кислоты мочи (ГХ-МС / ФАБ-МС): характерные метаболиты для каждого дефекта фермента
- генетическое тестирование
- заместительная терапия холевой кислотой
- при отсутствии ответа – трансплантация печени
Неонатальный гепатит инфекционной природы
- вирусы (ЦМВ, краснуха, ВПГ, Коксаки, ВГВ, ВГС)
- бактерии (листерии, микобактерии туберкулёза, трепонема)
- простейшие (токсоплазма)
- нарушение общего состояния, признаки инфекционного процесса
- желтуха, гепатоспленомегалия, геморрагический синдром
- признаки TORCH-синдрома (петехии, хориоретинит, неврологическая симптоматика)
- 50% случаев ВУИ – изменения печени носят реактивный характер
- большинство инфицированных ВГВ или ВГС – бессимптомное носительство или первично хронический гепатит
- ПЦР крови: ЦМВ, ВГВ, ВГС, ВПГ 1 и 2 типов, краснуха, токсоплазма, ВЭБ
- ИФА: антитела к возбудителям
- предпочтительнее ПЦР мочи или слюны для ЦМВ (IgM положителен лишь в 50–80% случаев) – UpToDate, 2024
- серология на сифилис: трепонемные и нетрепонемные тесты
КР РФ
Этиотропная терапия основного инфекционного заболевания.
Гестационная аллоиммунная болезнь печени (GALD)
Материнские антитела против антигенов печени плода транспортируются через плаценту → внутриутробное повреждение печени → снижение гепсидина → нарушение обмена железа → отложение железа в печени, сердце, слюнных железах, эндокринных органах.
- симптомы в первые дни жизни
- тяжёлая печёночная дисфункция: гипогликемия, коагулопатия, гипоальбуминемия, гипербилирубинемия
- трансаминазы нормальные или умеренно повышены
- высокий ферритин
- анамнез матери: повторные потери беременности
- ферритин (ожидается чрезвычайно высокий (>800 нг/мл; обычно >10 000)
- МРТ: внепечёночный сидероз (поджелудочная железа, миокард, щитовидная железа)
- биопсия слюнной железы: отложение гемосидерина в ацинарных эпителиальных клетках
- биопсия печени: обнаружение гибели гепатоцитов, гигантоклеточную трансформацию, фиброз/цирроз, гепатоцитарный сидероз с сохранными клетками Купфера; иммунокраска C5b-9 поддерживает диагноз GALD
- обменное переливание крови + ВВИГ
- профилактика рецидива при повторной беременности: ВВИГ матери еженедельно с 18 недель гестации
Nelson's Pediatrics, глава 404
Муковисцидоз-ассоциированная болезнь печени
Мутации гена CFTR → дисфункция CFTR на апикальной поверхности билиарного эпителия → нарушение секреции хлора и бикарбоната → густые секреты → билиарная обструкция.
Холестаз возникает у ~6% новорождённых с муковисцидозом; особый риск – дети с мекониевым илеусом.
Холестаз возникает у ~6% новорождённых с муковисцидозом; особый риск – дети с мекониевым илеусом.
- холестаз в неонатальном периоде
- у большинства разрешается к 9–10 месяцам без значимых последствий
- в редких случаях – прогрессирование до печёночной недостаточности
- иммунореактивный трипсин (неонатальный скрининг)
- потовая проба
- молекулярное тестирование CFTR
- этиотропное лечение муковисцидоза
- поддерживающая терапия холестаза
Дефицит альфа-1-антитрипсина
Наиболее частая форма наследственного неонатального холестаза (1:2 000–3 500).
Аутосомно-рецессивное заболевание.
Мутации гена SERPINA1 → неправильный фолдинг белка А1АТ в эндоплазматическом ретикулуме → невозможность секреции из гепатоцита → внутриклеточное накопление → аутофагия, повреждение митохондрий, гепатоцеллюлярное поражение.
- у большинства новорождённых с ZZ-фенотипом изменения ферментов печени спонтанно разрешаются в течение нескольких месяцев
- к 18 годам большинство пациентов здоровы
- у 3% развивается тяжёлое прогрессирующее заболевание
- неонатальный холестаз у ~11% пациентов с гомозиготным фенотипом (PI*ZZ)
- клиника варьирует: от транзиторного холестаза до прогрессирующего поражения печени
- незначительно повышенный риск портальной гипертензии у пациентов с холестазом в анамнезе по сравнению с теми, у кого его не было
- уровень альфа-1-антитрипсина (А1АТ в крови) – может быть ложно нормальным при воспалении (острофазовый реактант)
- PI-фенотипирование: PI*ZZ или PI*SZ – патогенные формы
- молекулярное тестирование SERPINA1
Специфической терапии не разработано.
У большинства пациентов холестаз разрешается спонтанно в течение нескольких месяцев.
У большинства пациентов холестаз разрешается спонтанно в течение нескольких месяцев.
- при неонатальном холестазе – общее ведение холестаза (нутритивная поддержка, жирорастворимые витамины)
- мониторинг функции печени каждые 6–12 месяцев
- при тяжёлом прогрессирующем поражении – трансплантация печени